A água pode ser a chave para desvendar o complexo mistério da doença de Alzheimer.

PN - Um emaranhado característico de proteínas presente no cérebro de pessoas com demência pode apresentar uma fragilidade aquosa.

Cientistas da Northwestern University, nos EUA, e da Universidade da Califórnia, em Santa Bárbara, descobriram um ponto de ancoragem consistente nas proteínas tau, onde as moléculas se encontram antes de se contorcerem em uma forma patogênica.

As conclusões, publicadas nos Anais da Academia Nacional de Ciências (Proceedings of the National Academy of Sciences ), sugerem que uma fina camada de moléculas de água que reveste esse ponto de ancoragem ajuda a impulsionar o processo de fixação – e que o bloqueio desse local pode dificultar substancialmente o crescimento dos emaranhados proteicos problemáticos.

A proteína tau normalmente ajuda a estabilizar a estrutura interna das células nervosas. Mas em doenças conhecidas como tauopatias , incluindo a doença de Alzheimer e a demência frontotemporal, a tau pode sofrer dobramento incorreto. A tau com dobramento incorreto também pode recrutar outras proteínas tau saudáveis, incentivando-as a adotar a mesma forma anormal, acumulando-se como filamentos emaranhados conhecidos como agregados fibrilares.

As proteínas Tau não são criadas em uma forma patológica. No entanto, por razões desconhecidas, logo após sua produção , as proteínas se unem a estruturas emaranhadas preexistentes e reproduzem sua forma patológica.

Para investigar, uma equipe de pesquisadores liderada pelo químico Songi Han, da Universidade Northwestern, rastreou a atividade de segmentos encurtados de proteína tau modificada à medida que encontravam fibras de tau preexistentes. Usando espectroscopia de ressonância magnética nuclear , eles monitoraram regiões individuais da proteína enquanto se aglomeravam.

Um local se destacou. Uma região em torno do aminoácido 300 fez contato com agregados existentes mais rapidamente do que os outros locais examinados, sugerindo que atua como uma âncora inicial. Outras partes da proteína seguiram o exemplo, permitindo que ela adotasse a estrutura da fibra à medida que era incorporada ao emaranhado.

Os pesquisadores descrevem isso como um processo de "encaixe e travamento": a proteína tau primeiro se encaixa em um ponto de contato preferencial e, em seguida, se fixa na fibra em crescimento à medida que o restante da molécula se alinha.

Por mais significativo que o ponto de ancoragem parecesse, a "aderência" da proteína tau não podia ser explicada apenas pela estrutura da proteína.

Simulações moleculares e experimentos sobre a dinâmica da água revelaram que a região ao redor dos aminoácidos apresentava um arranjo incomum de moléculas de água.

A água se comporta de maneiras diferentes em torno de diferentes seções de uma proteína. Moléculas que se acumulam perto de regiões que repelem a água podem ser forçadas a assumir arranjos distintos, energeticamente dispendiosos de manter, assemelhando-se a peças de um quebra-cabeça encaixadas em padrões prestes a se dispersar.

A equipe descobriu evidências de que as moléculas de água que cobrem a zona de ancoragem de um emaranhado de proteína tau são particularmente propensas a serem ejetadas. Basta uma molécula de tau se aproximar. A ejeção de moléculas de água favorece a interação, sustentando o alinhamento necessário para que o emaranhado desordenado cresça.

Para testar se o ponto de ancoragem revestido de água era essencial para o processo, os pesquisadores fixaram um bloco químico em diferentes locais da proteína tau. Quando o bloco químico foi fixado no local próximo ao aminoácido 300, o crescimento da fibra foi inibido. Os produtos químicos em outras posições tiveram um efeito muito menor.

Este resultado sugere que a zona é mais do que um local onde as proteínas se encontram por acaso: ela desempenha um papel crucial na fixação da proteína tau recém-chegada à estrutura em crescimento.

A descoberta pode ajudar os pesquisadores a desenvolver tratamentos para interferir na agregação da proteína tau, potencialmente retardando a disseminação de proteínas malformadas. Também pode oferecer uma abordagem mais direcionada do que tentar bloquear a proteína inteira ou suas regiões propensas à agregação.

“Uma vez que você saiba que as proteínas tau propensas à agregação sempre têm um ponto crítico que é atraído inicialmente para o mesmo local da tau que se empilha nas fibrilas, então você sabe que sempre há alguma parte da proteína que você pode atingir para neutralizar”, diz o autor sênior do estudo, Songi Han. “Se você souber onde bloquear sua ação de dobramento incorreto, você poderá bloqueá-la para impedir sua propagação.”

No entanto, o trabalho ainda representa um passo inicial rumo a esse objetivo. Os experimentos utilizaram uma construção curta de tau portadora de uma mutação associada à doença, em vez de demonstrar que o mesmo "ponto crítico" pode ser bloqueado para impedir a progressão da doença em humanos. A localização precisa também pode variar entre as diferentes formas de tau e as doenças.

Serão necessárias mais pesquisas para estabelecer se o mecanismo se mantém em diferentes estruturas da proteína tau e se os medicamentos podem interrompê-lo com segurança no cérebro.

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Fonte: New Atlas

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