Tratamento com anticorpos interrompe câncer de próstata agressivo em testes iniciais

PN - Um anticorpo recém-desenvolvido interrompeu o crescimento e a disseminação de um câncer de próstata agressivo em testes pré-clínicos, aumentando as esperanças de uma forma mais direcionada de tratar a doença metastática sem os efeitos colaterais que prejudicaram as tentativas anteriores de bloquear a mesma via de sinalização que impulsiona o câncer.

Pesquisadores da Universidade de Umeå, na Suécia, e colaboradores internacionais concentraram-se em uma via de sinalização que envolve o fator de crescimento transformador beta , ou TGFβ.

Essa via é complexa. As células usam a sinalização do TGFβ como um sistema de mensagens. Em tecidos saudáveis, ela ajuda a regular o desenvolvimento celular, o reparo tecidual, as respostas imunes e outras funções essenciais. Mas em cânceres avançados, ela pode ser sequestrada para ajudar as células tumorais a invadir, migrar e metastatizar.

“As tentativas anteriores de desenvolver inibidores da sinalização do TGFβ no câncer, usando inibidores da quinase TGFBR1, não tiveram sucesso até o momento, em parte porque esse tratamento está bloqueando toda a sinalização do TGFβ”, disse Maréne Landström, professora de Patologia da Universidade de Umeå e autora sênior do estudo, à Refractor .

As moléculas TGFβ sinalizam às células para regular processos como desenvolvimento celular, reparo de tecidos e respostas imunes, ligando-se a receptores na superfície celular, um dos quais é o TGFBR1.

O TGFBR1 possui uma seção semelhante a uma enzima, chamada cinase, que funciona como um interruptor. Ela adiciona marcadores químicos a outras proteínas, transmitindo a mensagem para o interior da célula. Um inibidor da cinase TGFBR1 é um medicamento desenvolvido para bloquear a atividade de sinalização interna desse receptor, interrompendo a transmissão da mensagem do TGFβ.

O papel duplo do TGFβ na regulação de células saudáveis e cancerosas o tornou um tratamento atraente, porém complexo, para o câncer. Bloquear excessivamente sua sinalização pode interferir em processos essenciais para o organismo. Em vez de bloquear toda a sinalização do TGFβ, o tratamento desenvolvido pelos pesquisadores, chamado mAbF11, tem como alvo um evento específico que impulsiona o câncer.

Em células agressivas de câncer de próstata , uma enzima chamada ADAM17 cliva o receptor TGFβ tipo I, conhecido como TβRI. Essa clivagem libera um fragmento intracelular, TβRI-ICD, que se move para o núcleo da célula e ajuda a ativar programas ligados à invasão e metástase. Em termos mais simples: o receptor é clivado, o fragmento liberado se dirige para o centro de comando da célula e o câncer se torna mais eficiente em se espalhar. O mAbF11 foi desenvolvido para impedir que essa clivagem ocorra.

O estudo foi realizado utilizando modelos de camundongos com câncer de próstata metastático resistente à castração , uma forma avançada da doença que não responde mais ao tratamento de redução hormonal. Os pesquisadores descobriram que a alta expressão de TGFBR1, o gene que codifica o TβRI, estava associada a uma menor sobrevida em dois grupos independentes de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração. A expressão de TGFBR1 também se correlacionou com a expressão de ADAM17, reforçando a relevância da via de clivagem que o mAbF11 foi projetado para interromper.

“Acreditamos que a alta expressão de TGFBR1 pode se tornar um biomarcador para identificar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiarem da nova estratégia de tratamento com o mAbF11”, disse Landström.

Em experimentos pré-clínicos com camundongos, o tratamento com mAbF11 reduziu o crescimento tumoral e a metástase de forma dose-dependente. É importante ressaltar que isso ocorreu sem efeitos perceptíveis sobre o peso corporal, a função cardíaca ou o diâmetro da aorta proximal – sinais de segurança de considerável interesse, visto que abordagens mais abrangentes direcionadas ao TGFβ já suscitaram preocupações cardiovasculares.

“A sinalização do TGFβ é importante para regular a diferenciação das células no coração e em vasos como a aorta proximal”, explica Landström. “A sinalização do TGFβ também é importante para nos proteger contra o câncer, pois mantém a homeostase das células epiteliais e controla a resposta imune.”

Os pesquisadores também compararam o mAbF11 com o docetaxel, uma quimioterapia padrão usada no câncer de próstata metastático resistente à castração. O docetaxel reduziu o volume e o peso do tumor no modelo murino, mas o estudo teve que ser encerrado precocemente no grupo do docetaxel porque oito dos 16 camundongos apresentaram perda de peso corporal significativa. Em contrapartida, o mAbF11 demonstrou efeitos anti-invasivos semelhantes em laboratório e inibiu o crescimento tumoral e a metástase in vivo sem esses efeitos colaterais perceptíveis.

Ainda assim, Landström alerta para que o trabalho não seja interpretado como uma demonstração de que o mAbF11 poderia substituir a quimioterapia.

“A comparação foi feita porque o docetaxel é considerado o tratamento padrão para pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração”, disse ela. “Queríamos garantir que a combinação do tratamento com mAbF11 e docetaxel fosse possível. É muito cedo para afirmar que o tratamento com mAbF11 possa substituir o docetaxel ou para planejar se as futuras estratégias de tratamento devem ser administradas em sequência.”

Essa cautela é justificada. Os resultados são certamente promissores, mas ainda são pré-clínicos. O trabalho foi realizado em camundongos imunodeficientes, o que significa que os pesquisadores não puderam determinar como o mAbF11 poderia interagir com a imunidade antitumoral em um sistema imunológico totalmente funcional.

Essa será uma questão importante a ser respondida em seguida, especialmente porque se sabe que o TGFβ suprime as respostas imunes contra células cancerígenas. Se o mAbF11 puder bloquear o ramo da sinalização do TGFβ que promove o câncer, mantendo intactas as vias de sinalização mais normais, ele poderá ter uma boa sinergia com imunoterapias. Mas isso ainda precisa ser comprovado.

“Esta é uma questão importante a ser resolvida”, disse Landström. “Gostaríamos de realizar um estudo combinado com o mAbF11 juntamente com inibidores de checkpoint ou outras imunoterapias, em um modelo de camundongo singênico adequado.”

Um modelo de rato singênico é uma configuração experimental em pesquisa de câncer na qual células tumorais derivadas de camundongos são implantadas em um camundongo hospedeiro da mesma linhagem genética. Como o tumor e o hospedeiro são geneticamente compatíveis, o sistema imunológico do camundongo hospedeiro permanece totalmente funcional e não rejeita o tumor.

Os pesquisadores também testaram o mAbF11 além do câncer de próstata, usando modelos de câncer de mama triplo-negativo . Nesses experimentos, o anticorpo reduziu a invasão em laboratório e diminuiu significativamente o número de metástases pulmonares em camundongos que receberam injeções de células cancerígenas nas glândulas mamárias. Os resultados sugerem que a abordagem pode ser relevante em outros tumores sólidos agressivos.

Isso torna a abordagem potencialmente mais abrangente do que apenas o câncer de próstata, embora muito mais trabalho seja necessário antes que ela chegue aos pacientes. Estudos de segurança ainda são necessários, e qualquer tratamento futuro precisará de aprovação regulatória antes do uso clínico.

Por ora, a parte mais importante do estudo pode ser sua precisão. Em vez de tentar silenciar completamente uma via biológica poderosa, o mAbF11 parece bloquear um desvio maligno específico, o evento de clivagem que ajuda as células cancerígenas a crescer, invadir e se espalhar.

“O novo medicamento foi desenvolvido para prevenir metástases”, disse Landström no comunicado de imprensa da Universidade de Umeå. “Estamos muito satisfeitos e orgulhosos por termos conseguido identificar os mecanismos que impulsionam o crescimento, a invasão e a disseminação metastática das células cancerígenas.”

Planetário Notícias

O estudo foi publicado na revista Signal Transduction and Targeted Therapy .

Fonte: Universidade de Umeå

Verificado por Mike McRae

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